阿尔茨海默病发病机制

wangxin

1994年美国加州大学洛杉矶分校布来德森教授团队建立AD体外神经细胞模型，通过＂转染＂在细胞中插入与阿尔兹海默病和其他神经退行性疾病相关的基因，然后进行观察。最初看来，细胞体并没有受到什么影响。当在培养皿中减少营养因子，或加入有毒的化合物时，正常细胞都会奋起反击，并挣扎地存活下去，但被＂转染＂的细胞却都死了，甚至没有一点抵抗行为。进一步观察发现它们不是传统方式死亡，而是激活了细胞凋亡程序，自我戕杀。

正常情况下，细胞凋亡是一种自然的生命现象，然而，太多的凋亡，或在错误的地方、错误的时间，也会导致出现生理性缺陷或器官的损伤，如引起阿尔兹海默病。引起阿尔兹海默病的基因可以导致不正常的脑细胞＂自杀＂。
大脑中的每一个神经元都需要在自身所占有的空间范围内接受外部信息，为此，神经元进化出＂受体＂，由脑细胞深处生产的蛋白质分子。这些受体能感受每个细胞外周（以及其内部）的细微变化，有的受体可以检测甲状腺激素、维生素D，有的受体对雌二醇敏感，有的受体能感知神经生长因子，或受启于多巴胺等等。这些受体在没有配体的情况下，可诱导细胞凋亡，相反，在被配体激活后，却又阻止脑细胞凋亡，我们称这些受体为＂依赖受体＂，至今，已发现了21种这类＂依赖受体＂。但是如果受体被其他反物质占据，即使存在配体，也会导致脑细胞凋亡，β-淀粉样蛋白就是这种反物质。

β-淀粉样蛋白源自何处呢？APP（淀粉样前体蛋白）属于一种依赖受体，它从神经元（特别是突触附近的神经元）中生长而出。APP由695个氨基酸组成（淀粉样蛋白只是APP的一小部分，由40个或42个氨基酸组成），APP由神经元产生后，被一种叫作＂蛋白酶＂的＂分子剪刀＂所剪开。剪刀沿着某3个入口（坏的入口）切入会产生4个肽：sAPPβ（可溶性淀粉样前体蛋白β）、Jcasp、C31以及β-淀粉样蛋白（Aβ），所有这4个肽，都参与导致阿尔兹海默病的病理机制，如脑神经突触的损毁、使神经元中与其他神经元连接的部分萎缩、并激活神经元的自我凋亡程序。而剪刀沿着某一个入口（好的入口）切入，结果会产生2个肽：sAPPα（可溶性淀粉样前体蛋白α）和CTFα，这一对肽与上述的4个肽有着截然相反的功效，它们可以保持突触的连接性，并阻止神经元的自我凋亡程序。神经突触破坏因子（破坏性的4个肽片段增多）超越了突触维持和形成因子（保护认知的2个片段不足），换句话说：突触发出的破坏信号超过了突触发出的改善信号，导致了阿尔兹海默病。

APP的切割点主要取决于它和什么样的分子相结合，同时也受制于其他一些因素，如果APP与一个称作神经营养因子-1（netrin-1）的分子相结合，它将会在单个＂切点＂上进行切割，从而产生抗老年痴呆的sAPPα和CTFα，其结果将是促进轴突的生长，全面呵护神经突触的健康，保护神经元，并防范脑细胞的自我凋亡。相反，如果APP被β-淀粉样蛋白缠住，它将会在3个＂切点＂上切割，从而产生促进阿尔兹海默病的4个肽片段，而来自APP裂解的β-淀粉样蛋白可以再次结合APP，制造更多的β-淀粉样蛋白。值得强调的是，APP是＂依赖受体＂！只要简单地除去神经营养因子，＂雪球＂就开始滚动，产生β-淀粉样蛋白。

因此，任何有效的阿尔兹海默病防范及治疗措施，都应该涉及对APP的处理方式，从对突触发出的损毁/萎缩信号，转向为对突触的维护/促进信号。

事实证明，可以影响APP的直接或间接因素有很多，而且，它们都已被证明与阿尔兹海默病的发生有着关联性，如雌激素、睾酮、甲状腺激素和胰岛素、炎症分子、核因子κB（NF-κB）和沉默信息调节因子1（SirT1）、维生素D等，此外还有一些因素，如睡眠状态和压力等。这些因素都在阿尔兹海默病的信号通路关键点上，起着杠杠样作用。

大脑有千兆亿的神经突触，那些结构需要更好的运行？那些需要更换？那些该退役？努力保持损毁/促进的平衡，然而，随着年龄增长，突触促进和维护所需投入的激素、营养因子等越来越稀缺，其相应的受体将这短缺的信息传递给APP，于是，与破坏性4个肽片段相关指令更易于散布，大脑的巨大突触网络系统难以维系，只能借战略性协调或减缩加以弥补，＂精兵简政＂地保留生存所必需的功能。以牺牲其他行为能力（如记忆力、理解力和想象力等）为代价来维护生命。
促进阿尔兹海默病发展的危险因素很多，大概有36个主要因素，每个人每种因素不尽相同，这些是由遗传因素和生物化学特征所决定的。因此，没有单一的药物或方法足以使你的大脑保持最佳的健康状态，更不用说在阿尔兹海默病病理过程已经启动之后再试图逆转其趋势。我们需要个性化、针对性的中西医结合的精准治疗方案。